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中国研究发现慢性压力促进癌症发展新机制

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2019/04/15 08:57
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【摘要】:
癌症现已成为严重威胁人类生命健康的疾病之一,而癌症患者通常伴有焦虑、绝望、恐惧等不良情绪,这往往加速病人病程的进展,影响患者的预后。
  近日,一项关于慢性压力与癌症发生发展之间关系的研究刊登于国际自然科学领域权威杂志《临床调查》(the Journal of Clinical Investigation)。该项研究发现,慢性压力能够促进肾上腺素水平异常升高,通过改变乳腺癌的糖酵解水平引起肿瘤微环境的酸性增强从而促进乳腺癌肿瘤干细胞的干性特征,揭示乳腺癌发生发展的新机制。
 
  这项成果由大连医科大学教育部“创新团队”带头人、国家中青年科技创新领军人才、教育部“长江学者”刘强教授与其研究团队领衔研究发现。
 
  刘强介绍说,癌症现已成为严重威胁人类生命健康的疾病之一,而癌症患者通常伴有焦虑、绝望、恐惧等不良情绪,这往往加速病人病程的进展,影响患者的预后。但是,由不良情绪导致的慢性精神压力的致癌作用和具体机制尚不清楚。
 
  刘强带领的研究团队利用慢性压力小鼠模型,发现慢性压力将导致小鼠体内激素水平异常,尤其是肾上腺素水平升高,而异常升高的肾上腺素可以显著增强乳腺癌的干性特征,同时还能够促进肿瘤细胞中特异性效应“瓦尔堡效应”(Warburg effect)中关键因子乳酸脱氢酶(LDHA)的表达来加速乳腺癌细胞的糖代谢过程,为乳腺癌细胞提供生长、增殖所必需的能源。
 
  乳酸脱氢酶是糖酵解过程中最后一步限速酶,可将丙酮酸转化为乳酸,其异常高表达引起催化产物(乳酸)的堆积,使得细胞局部pH值降低。通过体外模拟细胞酸性环境,研究者发现,LDHA升高制造的酸性环境能够促进去泛素化酶USP28与癌基因MYC的直接结合,并降低MYC的泛素化水平进而稳定其蛋白表达。
 
  进一步研究发现,MYC能够在mRNA水平上提高SLUG的表达。利用双荧光报告系统,研究者证实MYC能够与SLUG的启动子结合,通过促进其转录的方式增加SLUG的表达水平,进而增强乳腺癌的干性特征。该调节通路揭示了慢性压力影响乳腺癌发生发展的潜在机制,并在乳腺癌血液样本和临床肿瘤样本中,验证了肾上腺素水平与LDHA/USP28/MYC/SLUG表达的相关性,同时预示不良预后。
 
  刘强介绍说,乳腺癌、卵巢癌和胃癌等癌症患者常伴随有不良情绪,进而加速自身肿瘤的发生发展。那么,在日常生活中,除了自身感受外,有哪些客观的方式判断不良情绪呢?刘强表示,可以通过传统的心理测评量表结合临床血液指标检查(如肾上腺素水平)综合评估患者的不良情绪和压力状态。
 
  另外,为了进一步找到有效的治疗药物,刘强团队利用美国FDA批准药物的筛选系统,筛选出靶向LDHA的潜在治疗药物维生素C(Vitamin C)。通过一系列实验发现,Vitamin C能够显著逆转肾上腺素对乳腺癌的致癌作用。
 
  这一研究聚焦慢性压力影响肿瘤发生发展这一重大疾病的热点问题,阐明了慢性压力诱导乳腺癌患者肾上腺素水平上调对肿瘤糖代谢通路进行重构,进而促进乳腺癌肿瘤干细胞的干性特征;进一步筛选出有效的治疗药物Vitamin C显著逆转慢性压力造成的肿瘤进展,为今后肿瘤患者的临床治疗提供了崭新的思路,为乳腺癌患者带来福音。
 
  该研究由国家自然科学重点基金、广州市科技规划项目和大连高层次人才创新计划等项目共同资助。
 
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